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      2. 加快打造原始創新策源地,加快突破關鍵核心技術,努力搶占科技制高點,為把我國建設成為世界科技強國作出新的更大的貢獻。

        ——習近平總書記在致中國科學院建院70周年賀信中作出的“兩加快一努力”重要指示要求

        面向世界科技前沿、面向經濟主戰場、面向國家重大需求、面向人民生命健康,率先實現科學技術跨越發展,率先建成國家創新人才高地,率先建成國家高水平科技智庫,率先建設國際一流科研機構。

        ——中國科學院辦院方針

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        【中國科學報】這個“東方訣竅”,讓國產VC逆襲國際市場

        ——維生素綠色生產法攻關應用紀實

        2024-03-21 中國科學報 馮麗妃
        【字體:

        語音播報

        工人接觸時間稍長就會頭暈乏力、嘔吐、白血球下降,嚴重時甚至昏倒在苯提取平臺上,工廠加強局部通風、發放營養菜、定期檢查工人白血球的變化仍不能徹底解決安全問題……你可能很難想象,這是上世紀五六十年代我國某藥廠生產維生素C(以下簡稱VC)的場景。

        今天,VC每片價格低至幾分錢,幾乎是每個家庭的藥箱中必備的常見藥??苫厮莸缴鲜兰o五六十年代,我國一些藥廠的VC生產卻曾面臨嚴峻挑戰。

        為了一勞永逸地解決安全生產問題,中國科學院微生物研究所(以下簡稱微生物所)的科學家在制藥廠里扎了根,用微生物細胞生物氧化代替化學氧化,研發出更加綠色、更低成本的VC人工合成方法——二步發酵法。

        這一領跑全球的“東方訣竅”,創下改革開放初期中國最大的民口單項技術出口交易額紀錄,使我國VC生產擺脫了困境,為夾縫中求生的中國VC產業成長為國際鰲頭打開了一扇大門。

        而今天,微生物所科學家開發的另一種維生素家族藥物——維生素B5(以下簡稱VB5)的綠色生產技術,正在引領全球相關產業技術的又一次革新。

        1 “大海撈針”覓良種

        1969年2月6日,微生物所青年科研骨干尹光琳、徐婉學和徐浩打起背包,匆匆趕往位于北京市朝陽門外的北京制藥廠。他們是所里首批下廠、到一線開發VC二步發酵法的科學家。

        VC,又稱抗壞血酸,是包括人在內的許多動物的必需營養素。歷史上,VC長期缺乏引起的疾病曾是困擾世界數百年的謎題。15世紀歐洲大航海時代,它引發的壞血病曾是海員們的噩夢,“出海百人去、返航十人歸”的慘劇一直持續到16世紀下半葉。

        但直到20世紀二三十年代,科學家才捕獲這些疾病背后的“罪魁禍首”。1937年,VC的分離提取獲得諾貝爾生理學或醫學獎,VC化學構造的揭示和人工合成則分享了同年的諾貝爾化學獎。

        基礎科學的進步叩開了產業發展的大門。

        1933年,瑞士化學家塔德烏什·萊希施特(1950年諾貝爾生理學或醫學獎得主)發明了VC的工業生產工藝。瑞士羅氏制藥公司采用“萊氏法”一躍成為行業巨頭,并占領了全球70%的維生素市場。羅氏還與德國、日本等國的企業組建了“VC聯盟”,形成行業壟斷。

        彼時,VC作為常備藥品,應用范圍日趨廣泛。作為這一產業的“后來者”,1958年,我國東北制藥總廠采用萊氏法啟動30噸規模VC生產線。此后,上海、北京、南京、石家莊、太原、西安等地的制藥廠先后跟進,初步滿足國內需求,改變了VC依賴進口的狀況。

        當然,這一過程并非一帆風順。當時,北京制藥廠的一個生產工藝環節經常發生噬菌體感染,便向微生物所尋求幫助。

        微生物所緊密貼合國家需求,彼時課題任務主要瞄準工農業生產需求,在小麥銹病、棉花枯萎病、油菜花葉病、丙酮丁醇發酵、菌類飼料等研究方面做出了一批領先成果。例如,該所向微生物要食物——利用白地霉培養糧食代用品“人造肉”,得到廣泛關注。

        在幫助藥廠培育抗噬菌體生產用菌株的過程中,微生物所科學家薛禹谷和莊增輝發現,不光是噬菌體污染,生產中的化學過程導致的操作環境安全問題也很嚴重。

        如何解決這一問題?有沒有替代的方法?

        微生物所的科學家第一時間尋找解決方案,徐浩和同事陸德如查閱文獻后發現,生物發酵法或是新出路。隨后,微生物所迅速與北京制藥廠成立協作組,派遣科研人員下廠開展研究。

        當時,萊氏法采用一步發酵法加化學方法生產VC,即由葡萄糖加氫生成山梨醇,后者經黑醋菌發酵成為山梨糖,再經化學氧化轉化成VC。

        協作組所要攻關的技術叫作二步發酵法,其核心在于第二步發酵,即在原有第一步發酵的基礎上,用微生物將山梨糖轉化成VC前體2-酮基-L-古龍酸(以下簡稱2-KGA),這樣就能用生物氧化技術替代原來的化學氧化法,保障生產安全。

        這次協作并沒有具體計劃,甚至沒有設定完成年限。大家只知道,擺在他們面前的是一塊“硬骨頭”。

        萊氏法工藝并不復雜,當時已很成熟,收率比較穩定,成本亦不高。而二步發酵法在世界范圍內仍處于實驗室研究起步階段,工業化能不能成功還是未知數。

        缺資料、沒設備,他們樣樣都要從零開始。

        “就像農民種地要選用優質的種子,讓微生物‘干活’首先要選擇適合的菌種?!爆F已退休的微生物所原研究員、時任協作組負責人陶增鑫對《中國科學報》說。

        微生物被稱為地球生命的“暗物質”,它們無處不在。抓一把土,其中就有幾千甚至上萬種微生物,至今仍有95%的微生物尚未被認知。如何從海量微生物中找到一株適宜生產的菌種呢?

        尹光琳、陶增鑫和微生物所的同事日復一日地坐在操作臺前,大海撈針似的對著從各地搜集來的670多個土壤樣品,一個個進行微生物分離、培養、突變、發酵、篩選。

        尹光琳(左)在實驗中。

        7個月過去,他們仍一無所獲。正當大家快要泄氣時,出現了一線希望:一株菌株的發酵液中出現了2-KGA結晶,經檢測含有大量的古龍酸。

        為了找到一株產酸量較高的菌株,他們前前后后篩選了4500多株能夠利用L-山梨糖的細菌,1970年7月,終于從樣品中找到一株產酸量較高的優良菌株——N1197A。隨后,他們又投入了新一輪的研究中——提高該菌的產酸能力。

        有趣的是,陶增鑫和微生物所科學家嚴自正后來發現,N1197A實際上是一大一小兩種菌的自然組合:小菌——氧化葡萄糖酸桿菌菌株發揮產酸作用;大菌——條紋假單胞桿菌菌株雖不產酸,但配合小菌發酵能顯著提高其產酸能力。

        嚴自正等研究者鑒定出N1197A為大小菌混合菌株。?圖片來源:馮麗妃/攝

        回顧VC二步發酵法開發的過程,微生物所所長錢韋介紹,今天工業微生物的育種培養策略已經發生質變??茖W家可以利用分子生物學技術,根據研究需要設計改造大腸桿菌、芽孢桿菌、酵母菌、梭菌等常用“底盤微生物”,使其成為能夠“干活”的生產用菌,從而告別了冗長艱苦的菌種分離培養過程。

        但是,從提高微生物轉化應用的多樣性來看,錢韋認為,當前的微生物“底盤”技術思路過于單一,而分離培養微生物、在了解新生命的基礎上加以改造,仍是微生物學的核心技術和立學之本。因此,當時的發現對今天的研究仍有重要的啟示意義。

        2 “晚一步,前面的工夫可能就白費了”

        拿到菌種只是第一步,怎樣才能提高它的產酸率、將它從試管中穩定放大到工業發酵罐中去?這是等待協作組科學家解答的另一個關鍵問題。

        “跟人一樣,細菌種子‘壯’一點,干起活來才有勁?!碧赵鲻未蛄藗€比方。

        要培養出健康的微生物,培養基成分比例、酸堿度高低、滅菌是否徹底……每一步都要把握好“火候”?!凹偃缗囵B基營養很好,但是高壓滅菌不徹底,就會造成‘草盛豆苗稀’;滅菌過頭了,培養基營養成分被破壞了,‘種子’吃不好,也沒法好好‘干活’?!彼f。

        為找到適合細菌生長、提高細菌產量的條件,他們需要反復做實驗,摸索工藝條件。為加快研究速度,他們先用搖瓶做條件實驗,不管工作量多大,都是交叉進行?!耙坏┯泻玫慕Y果,我們會立刻將它用到發酵罐上,然后在罐上反復實驗,終于使2-KGA產量大幅提高?!眹雷哉貞浾f。

        嚴自正在1970年8月接替尹光琳進入協作組。她仍記得用發酵罐做流加實驗的最緊張階段,連續九天每晚只睡兩三個小時。流加實驗的目的是尋找適宜菌種生長的條件,研究者需要在實驗過程中持續添加試劑或調節實驗條件,并觀察實驗結果的變化。只有等一次測定結果出來后,才能確定下一次流加時間和流加量,因此往往要連續工作十幾個小時。

        “否則,工藝不成熟怎么能夠推廣給廠家?”陶增鑫說。

        回憶起那段夜以繼日的緊張工作時光,他直言:“這個研究不僅中國在搞,日本、法國、德國都在搞。在這樣的國際賽跑中,如果別人先搞出來,你晚了一步,前面的工夫可能就白費了?!?/p>

        那時,微生物所的研究人員每星期回家一次,平時和廠里的單身職工一樣住集體宿舍,和廠里的職工一起輪班;從打掃衛生、刷瓶子到看發酵罐,樣樣都干。他們還負責給廠里的技術員講解微生物發酵原理,反復向年輕的工人師傅強調夜間值守看發酵罐的重要性。

        “發酵一罐2-KGA需要四五天時間,水、電、氣、培養基等實驗成本少則幾百元、多則上萬元,稍有不慎,就是一大筆損失?!碧赵鲻握f。

        在北京制藥廠的支持下,雙方相互配合,先后開展搖瓶條件實驗近60批、發酵罐和種子罐實驗近100批?!皬S里保存的原始記錄,摞起來有幾尺高?!眹雷哉貞浾f。

        嚴自正(左)和陶增鑫在工廠做實驗。

        1971年5月,協作組175升罐實驗取得成功,在全行業引發轟動。

        同年9月,在山西太原舉行的全國維生素丙學大慶經驗交流會上,二步發酵法受到極大關注,很多人向協作組尋求菌種。嚴自正將帶去的由N1197A分離純化后得到的大小菌株,無償提供給與會者。各地制藥廠很快跟進、試行VC二步發酵法。

        1972年1月,協作組進一步完成了1750升罐中試,確定了整套工藝路線。嚴自正堅守到最后一刻,是協作組最后一名回到微生物所的科學家。

        僅僅3年,那張沒有具體計劃、沒有具體年限、一切還是未知數的答卷,就有了一個明確可行的答案。

        3 蜚聲國際 逆襲世界

        3年協作實驗落幕,VC二步發酵法的火種在國內各地點燃。

        東北制藥總廠選育出“908”菌種、上海醫藥工業公司選育出“2980”菌種、太原藥廠選育出“152”菌種……后來經驗證,這些藥廠的主力工作菌種都來自N1197A的小菌。各地制藥廠在小試中陸續獲得合格的VC成品,菌種產酸總收率超過40%,成本略低于萊氏法。

        那么,新工藝能否全面取代舊工藝?1973年5月,原燃料化學工業部(以下簡稱燃化部)組織全國16家單位,成立上海、北京兩個科技會戰組,在上海、北京、東北設立3個生產性中試點,對新工藝進行進一步檢驗、提升。

        這次中試證明了二步發酵法菌株的穩定性,3個試點連續投料48批,總收率達45%,成本大幅低于舊工藝。

        與萊氏法相較,新工藝最大的優點是安全環保,完全去除了毒性較大的苯、液氯和發煙硫酸,減少了90%的易燃易爆的丙酮。特別是苯的去除,避免了工人中毒的危害,極大改善了勞動條件和生產安全狀況。

        新工藝還大幅降低了原料成本。按照東北、上海、北京3個廠1973年的總產量570噸計算,可節約化工原料10281噸,化工原料用量僅為舊工藝的59.5%。同時,當時的丙酮原料來自糧食,制取1公斤丙酮需要約4公斤糧食,新工藝可間接節約工業用糧3117噸,相當于6234畝平均畝產1000斤糧食農田的總產量。

        關鍵生物技術的突破和生產優勢,讓新工藝在全國很快得到推廣。

        在1974年7月燃化部組織的中試鑒定會上,上海第二制藥廠和上海醫藥工業研究院的參與者笑著對嚴自正說:“我們吃了個現成飯!”

        1976年,上海第二制藥廠首先在全國擴建VC二步發酵法生產車間。微生物所協助該廠進一步研究菌種生長規律和發酵條件,在50噸大罐中擴大試驗,總收率達47%。

        1979年,上海、北京、宜昌等地的制藥廠也紛紛投產,發酵率達78%。而當時,國際上日本武田制藥廠、瑞士霍夫曼公司的生物發酵研究仍停留在實驗室階段,發酵率在20%上下。

        至此,經過10年的持續攻關,中國VC二步發酵法已領跑世界。這10年,微生物所科學家與合作者們的默默堅守,讓中國VC生產邁出打破國際壟斷、走向國際市場的關鍵一步。

        1980年4月,VC二步發酵法研究獲得國家技術發明獎二等獎,獎金5000元。

        陶增鑫的國家發明獎獲獎證書。

        這一技術還蜚聲國際。1985年9月12日,中國的VC二步發酵技術以550萬美元的價格授權給行業巨頭羅氏,創下當年中國最大的民口單項技術出口交易額紀錄。在我國改革開放初期以“引進來”為主的階段,VC二步發酵技術實現了以科技自主創新為支撐的“走出去”。

        而且,合同規定,這一“東方訣竅”僅授予羅氏在國際上的生產、使用和銷售權,國內公司仍保留制造、使用和銷售的權利。這進一步為中國VC走向國際市場打開了一扇大門。

        隨著國內生產廠家的增加及對二步發酵法的持續改進、發展,我國VC產量不斷上升,在國際市場實現了逆襲。

        2022年,我國VC產量近11萬噸,占全球90%以上,其中9萬噸用于出口。華北制藥廠、石家莊制藥廠、東北制藥總廠、江山制藥廠等仍在采用二步發酵法生產VC。

        每每提起VC二步發酵法,微生物所的科學家都會由衷地感到自豪。

        4 接力棒仍在傳遞

        今天,微生物所維生素藥物產業鏈創新的接力棒,仍在傳遞。針對現代企業生產中的新問題,微生物所新一代的科學家開發出新的綠色生物發酵法,替代行業污染嚴重的化學法。他們還繼承老一輩科學家的精神,把車間當成了家。

        當前,全球VB5市場需求每年約兩萬噸,中國是第一大生產國,產能占全球的80%,但VB5企業經常因高污染被限產或停產。VB5參與脂肪、糖類能量轉化,協助中樞神經系統發育,廣泛應用于動物飼料和臨床治療。采用化學方法生產VB5已有80多年歷史,但需使用甲醛、異丁醛和丙烯腈等易燃易爆原料,且生產過程中會產生劇毒的含氰廢水。

        過去30多年,荷蘭、德國等國企業一直在嘗試用生物發酵法取代化學法,但未能突破一個關鍵技術瓶頸,即具有細胞毒性的副產物雜質含量一直在15%以上的高水平徘徊,嚴重影響提取收率和生產成本。

        反觀中國,微生物所研究員溫廷益團隊對野生大腸桿菌進行了近30輪代謝工程改造,將雜質含量降到2%以下。

        憑借明顯的技術優勢,2022年4月,溫廷益團隊開發的VB5生物發酵法,以9000萬元的價格轉讓給國內維生素龍頭企業黑龍江新和成生物科技有限公司(以下簡稱新和成)。2023年4月,該企業已建成產量達2500噸的全球首條VB5生物發酵綠色生產線。

        新發酵法以源于玉米的葡萄糖為原材料,目前轉化率達30%以上,成本低于化學法?!芭c化學合成法相比,新工藝水消耗減少92%、能耗減少16%,使用可再生資源作為原材料,產品質量優異?!毙潞统上嚓P負責人表示。

        截至2023年10月,半年間,該公司利用生物發酵法生產的VB5已達1500余噸,產品出口北美、東南亞等地區,已占全球VB5銷售份額的10%。因為嘗到甜頭,他們計劃下一步將產能擴大到年產8000噸。

        “未來,如果把生產中發酵剩余的菌渣做成肥料或類似豆粕的培養基原料綜合循環利用,成本會更有優勢,而且不會造成環境污染?!睖赝⒁嬲f。

        溫廷益(前中)、錢韋(后排右二)、劉樹文(后排右三)等在合作企業考察指導VB5生產線運行情況。除署名外,本文圖片由微生物所提供

        “50多年前,我們的老一輩科學家在落后的條件下,從實際產業需求出發,進駐工廠,做出領先全球的技術,反向輸出給西方發達國家。從科技自立自強的角度來講,這也是今天我們要學習的?!蔽⑸锼嗄暄芯拷M長劉樹文感慨道。

        為推動產業落地,劉樹文在企業菌種驗證和中試階段,把行軍床支在車間,值守在發酵罐旁,夜以繼日地工作了35天,與企業研發團隊解決了一系列技術問題,直到最終實現量產。

        “微生物所有一句老同志傳下來的話——基礎研究是立足之本,應用轉化是強所之道?!卞X韋說,微生物領域的基礎研究、關鍵技術突破都離不開企業,要始終瞄準國家的重大需求和社會經濟發展的要求。

        正如半個多世紀前鼓勵VC技術落地一樣,今天,為鼓勵科學家與企業對接,微生物所長期堅持多維評價方式。對于從事工業微生物轉移轉化的研究人員,不以“論文數量”和“影響因子”論英雄,只要轉移轉化額度超過200萬元,就有資格參評副高級職稱;超過3000萬元,就可以參評正高級職稱。

        對于成果轉移轉化資金的分配,該所毫不含糊:所里留三成,七成由科學家團隊自行支配。

        這套激勵性的制度已經實施了15年,有力促進了一大批前沿技術成果的落地。例如,借助溫廷益團隊轉讓的將玉米轉化成尼龍的合成生物技術,我國在黑龍江大慶市建成了全球第一條成功運行的萬噸級生物基戊二胺生產線,有望打破國外對我國尼龍產業的壟斷;研究員陶勇團隊研發的唾液酸、海藻糖等系列產品的生物合成技術,在精細化工領域打破國際壟斷,使相關產品價格大幅降低……

        “現在的科研條件比以前好太多,中國的科研人員肯定能干出更多別人沒有做過的事情!”已是耄耋之年的陶增鑫聲音洪亮。

        回想起VC二步發酵技術走出國門的那一天,88歲的陶增鑫依然記得,協作組喜氣洋洋,買了個大西瓜慶祝。那個大西瓜,很甜。

        微生物、高科技、大產業——無論時代如何變遷,這都是微生物所的發展愿景,也是微生物所一代代科學家矢志追求的目標。正如錢韋所說,“基礎研究成果不但要提煉為高水平研究論文,而且要推動核心生物技術的發展,促進產業升級換代”。

        (原載于《中國科學報》?2024-03-21?第4版?專題)

        打印 責任編輯:梁春雨

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