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        生物物理所揭示甘氨酸轉運蛋白GlyT1的底物識別和抗精神分裂藥物抑制機制

        2024-03-21 生物物理研究所
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        甘氨酸是中樞神經系統中重要的神經遞質。在甘氨酸能神經元的抑制性突觸中,甘氨酸通過激活甘氨酸受體,控制呼吸節律、肌張力、運動協調,并參與中樞神經系統的早期發育;在谷氨酸能神經元的興奮性突觸中,甘氨酸作為共激動劑參與NMDA受體的激活,調控學習與記憶活動。突觸間隙中的甘氨酸濃度由兩種甘氨酸轉運蛋白(GlyT)GlyT1和GlyT2進行調控,以保證突觸前和突觸后活動的嚴格平衡。GlyT1和GlyT2在神經網絡中的分布和功能不同。在抑制性神經元的突觸間隙中,甘氨酸主要由GlyT2回收,而在興奮性神經元的突觸間隙中,NMDA受體附近甘氨酸的濃度主要由GlyT1調節。

        精神分裂癥是高致殘率的精神疾病。精神分裂癥臨床特征為陽性癥狀(幻覺和妄想)、陰性癥狀(情緒扁平和社交失能)與認知障礙。陽性癥狀已有臨床藥物進行治療,而長期影響患者社會功能和生活質量的陰性癥狀和認知障礙仍缺乏有效的治療手段。有研究支持NMDA受體的功能減退是致病機制之一,增強NMDA受體的功可有潛力治療精神分裂癥陰性癥狀和認知障礙。雖然直接口服NMDA受體激動劑甘氨酸可以減輕陰性癥狀、改善認知能力,但由于用藥劑量高、治療窗口期窄、中樞神經系統滲透率差以及伴隨而來的副作用和潛在的藥物相互作用等而應用受限。GlyT1與NMDA受體高度共定位,同時,抑制GlyT1可以提高突觸間隙的甘氨酸濃度,促進NMDA受體激活。因此,GlyT1被認為是治療精神分裂癥的關鍵靶點之一。有研究開發了選擇性抑制GlyT1的化合物作為精神分裂癥的候選治療藥物并開展了臨床研究。目前,針對GlyT1的治療精神分裂癥的藥物處在臨床試驗階段,因而探究GlyT1底物識別、離子結合、構象變化以及與其他臨床試驗藥物分子之間的構效關系,有助于加速靶向GlyT1的藥物開發進程。

        3月20日,中國科學院生物物理研究所趙巖研究組在《細胞》(Cell)上,發表了題為Transport mechanism and pharmacology of the human GlyT1的研究論文。該研究解析了人源全長野生型GlyT1轉運過程中的三種不同構象,并鑒定了底物甘氨酸、基于肌氨酸的抑制劑ALX-5407以及基于非肌氨酸的抑制劑SSR504734和PF-03463275共四種配體的結合位點,闡明了GlyT1的底物識別和三種抗精神分裂候選藥物選擇性抑制GlyT1的機制。

        GlyT1所屬的SLC6家族神經遞質轉運蛋白的功能均依賴鈉離子和氯離子。該研究在分辨率為2.6 ?的封閉態GlyT1電鏡結構中發現了底物甘氨酸的結合,鑒定了共轉運的一個氯離子與兩個鈉離子的結合位點,闡釋了底物與離子結合及轉運的偶聯關系。研究通過對比其他神經遞質轉運蛋白的中央結合腔及離子結合位點,識別出關鍵差異殘基,并對構成GlyT1底物和離子結合口袋的保守殘基和差異殘基進行了功能鑒定。

        目前開發的靶向GlyT1的臨床候選藥物可分為肌氨酸衍生物類和非肌氨酸衍生物類。肌氨酸衍生物類抑制劑的初始先導化合物ALX-5407被發現結合在GlyT1內向的口袋中。同時,第一個取得專利的非肌氨酸衍生物類抑制劑SSR504734與正在進行臨床二期試驗的藥物PF-03463275則在GlyT1的外向口袋中被鑒定。三種化合物均可選擇性地抑制GlyT1而非GlyT2。該研究揭示了決定這些化合物選擇性抑制GlyT1而非GlyT2的分子機理。此外,研究通過對比外向開口、封閉、內向開口三種不同構象的電鏡結構,剖析了分別穩定外向開口構象和內向開口構象的關鍵相互作用網絡,豐富了對于神經遞質轉運蛋白構象變化機制的認知。

        研究工作得到科技創新-2030“腦科學與類腦研究”重大項目、國家重點研發計劃、中國科學院戰略性先導科技專項(B類)、國家自然科學基金等的資助。冷凍電鏡數據收集得到生物物理所蛋白質科學研究平臺生物成像中心、北京大學現代農業研究院生物微觀結構研究平臺的技術支持;放射性轉運實驗得到生物物理所放射性同位素實驗室的協助。

        論文鏈接

        GlyT1生理和藥理的分子機制

        打印 責任編輯:侯茜

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