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        生物物理所揭示突觸前膽堿轉運蛋白CHT1轉運調控機制

        2024-04-10 生物物理研究所
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          乙酰膽堿是人類發現的第一種神經遞質,在神經沖動的化學傳遞中有重要意義。乙酰膽堿是膽堿能神經元合成并利用的主要神經遞質。當乙酰膽堿從神經末梢釋放時,它能夠結合并激活定位在突觸前/后膜上的乙酰膽堿受體,誘導神經元的興奮,介導并調控大腦中認知以及運動相關過程的信息傳遞。當乙酰膽堿在突觸間隙完成信號傳遞后,乙酰膽堿酯酶會將其分解為醋酸鹽和膽堿。游離的膽堿會進一步被定位在突觸前膜上的高親和力膽堿轉運蛋白CHT1攝取,回收到突觸前末梢中,再次參與乙酰膽堿的合成代謝循環。此前研究表明,CHT1介導的膽堿回收是乙酰膽堿合成的限速步驟。因此,CHT1的表達異常和功能障礙會誘發多種疾病,如遺傳性運動神經元病、肌無力綜合征、動脈粥樣硬化、抑郁癥和阿爾茲海默病。

          CHT1是鈉離子/溶質同向轉運家族成員,借助細胞內外鈉離子的電化學勢,驅動膽堿的高親和力跨膜轉運。HC-3是選擇性靶向CHT1的小分子藥物,競爭性地抑制了CHT1介導的膽堿轉運,被用作神經肌肉阻滯劑。然而,CHT1識別膽堿的關鍵位點尚不明確,其構象變化的結構基礎以及小分子HC-3對轉運活性的抑制機制有待闡明。

          4月8日,中國科學院生物物理研究所趙巖研究組以ransport mechanism of presynaptic high-affinity choline uptake by CHT1為題,在《自然-結構與分子生物學》(Nature Structural & Molecular Biology)上發表研究論文。該研究利用單顆粒冷凍電鏡技術,解析了CHT1在外向HC-3結合狀態、內向無底物結合狀態和內向膽堿結合狀態的高分辨率結構,并借助放射性同位素示蹤、底物攝取實驗和分子動力學模擬等實驗方法,闡釋了CHT1識別和轉運膽堿的分子模型以及HC-3抑制轉運活性的機制,為新型CHT1靶向藥物的開發提供了結構基礎。

        在結合了HC-3的CHT1外向結構中,HC-3呈現出棒狀形態,從外側插入底物結合口袋,將蛋白鎖定在外向開口狀態。在內向膽堿結合狀態下,CHT1的胞內口袋向內開放,膽堿仍然被色氨酸三聯體穩定。在內向無底物結合狀態下,色氨酸三聯體口袋發生構象變化,膽堿向胞內溶劑側暴露,進而導致膽堿從底物結合口袋中釋放。

        此外,胞內短螺旋IH1也是CHT1轉運過程中發揮作用的重要元件。在外向的CHT1結構中,IH1螺旋參與維持了構象的穩定。當底物與CHT1結合,CHT1從外向轉變到內向狀態。此時,IH1螺旋被釋放,暴露了CHT1的胞內口袋,促進了轉運的發生。進一步實驗表明,IH1螺旋缺失突變體完全喪失了底物轉運活性,且無法從內向轉變到外向狀態。

        研究工作得到科技創新2030-"腦科學與類腦研究"重大項目、國家重點研發計劃、國家自然科學基金和中國科學院戰略性先導科技專項的支持。

        論文鏈接

        CHT1結合不同配體后處于不同的構象狀態以及假定的底物轉運機制圖

        打印 責任編輯:江澄

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